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肥胖及脂肪肝研究
Obesity and Liver Disease項目介紹:
非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD,Nonalcoholic fatty liver disease)是一種與胰島素抵抗及遺傳易感密切相關的進行性肝損傷疾病,其疾病理過程由輕及重依次包含非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及NASH相關肝硬化和肝細胞癌。目前NASH的小鼠模型主要包括飲食誘導和基因敲除+飲食誘導。
一、正常小鼠+飲食誘導:用高脂飼料造模(40周以上),可出現顯著的肥胖、胰島素抵抗以及脂肪肝,但是炎癥浸潤和纖維化(尤其是纖維化)表型不夠顯著;2,用MCD(methionine- and choline deficient diet)飼料造模(4周或以上),可出現較為嚴重脂肪肝,并伴隨較嚴重的炎癥和纖維化,缺點在于小鼠體重下降顯著,與正常的NASH發(fā)病機制差異較大;3,在上述基礎上,MCD飼料改良為HFD-MCD飼料(6周及以上喂養(yǎng)),這樣既能確保NASH發(fā)生,小鼠體重也不會降低;4,目前較常用的NASH造模方式為:含高脂高糖高膽固醇的AMLN(Amylin Liver NASH)飼料誘導(24周以上),可出現較為顯著的脂肪肝。炎癥和纖維化需要進一步延長造模時間;此外,額外添加CCL4誘導,可加速纖維化的發(fā)生。
二、基因敲除+飲食誘導:目前用得比較多的是ob/ob小鼠以及LDLR(low density lipoprotein receptor)敲除小鼠。其中,前者用正常飼料喂養(yǎng)就會出現脂肪肝,用AMLN飼料誘導可顯著加快肝臟炎癥和纖維化的發(fā)生(8周及以上);后者+AMLN飼料誘導,可以研究NASH的同時,也看動脈粥樣硬化的發(fā)生。
案例展示:
肝臟AMPK敲除對NASH的影響
參考文獻:
Zhao et al, An AMPK–caspase-6 axis controls liver damage in nonalcoholic steatohepatitis. Nature (2020)