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嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) Omicron (B.1.1.529) 變體已被證明具有高度傳播性，并且在世界許多地區(qū)都超過了 Delta 變體。早期的報告還表明Omicron 可能會導(dǎo)致人類出現(xiàn)不太嚴重的臨床疾病。在這里，我們表明 Omicron 在敘利亞金倉鼠中的致病性低于之前的 SARS-CoV-2 變體。倉鼠感染SARS-CoV-2 Omicron或其他SARS-CoV-2變種。觀察動物的體重減輕情況，評估上下呼吸道組織的病毒載量和組織病理學(xué)。用 SARS-CoV-2 WA1/2020、Alpha、Beta 或 Delta 毒株感染倉鼠后，觀察到第 4 天體重下降 4%–10%，第 6 天體重下降 10%–17%。相比之下，感染兩種不同 Omicron 原液的倉鼠不會導(dǎo)致任何可檢測到的體重減輕，即使在高劑量下也是如此。Omicron感染導(dǎo)致上呼吸道和下呼吸道大量病毒復(fù)制，但與WA1/2020感染相比，肺實質(zhì)中的病毒載量較低，肺部病理學(xué)也較輕。這些數(shù)據(jù)表明，與之前的 SARS-CoV-2 變體相比，SARS-CoV-2 Omicron 變體可能導(dǎo)致嚴重的上呼吸道感染，但下呼吸道臨床疾病的嚴重程度較低。

SARS-CoV-2   COVID-19  Omicron  倉鼠   致病性

高度變異的嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）Omicron變種已導(dǎo)致全球迅速傳播，包括在已完全接種疫苗的個人中。然而，來自南非和英國的早期報告表明，Omicron 的臨床疾病嚴重程度可能低于之前的變體。目前尚不清楚這種較低的臨床嚴重程度是由于 Omicron 病毒本身還是由于先前的疫苗接種和/或感染導(dǎo)致得人群免疫力。敘利亞金倉鼠為研究 SARS-CoV-2 疾病提供了一個強大的模型，在 SARS-CoV-2 感染后體重減輕和肺炎可重現(xiàn)。我們開展了兩種 SARS-CoV-2 Omicron原液并評估了臨床疾病、病毒載量和 倉鼠的組織病理學(xué)。

Omicron感染導(dǎo)致不太嚴重的臨床疾?。?/span>敘利亞金倉鼠（n = 6/組）通過鼻內(nèi)途徑感染 100 μL 病毒，其中含有 5 × 104 PFU WA1/2020、Alpha (B.1.1.7)、Beta (B.1.351) 和 Delta (B. 1.617.2) 毒株。受感染的倉鼠在第 4 天體重平均減少 4%–10%，在第 6 天體重平均減少 10%–17%，而未受感染的倉鼠體重平均增加 1%。一只感染 WA1/2020 的動物由于體重減輕 20%被開展人道安樂死，但其余的倉鼠在大約第 10 天恢復(fù)了體重。

圖 1. 感染 SARS-CoV-2 變體的倉鼠體重減輕。

（A 和 B）倉鼠感染 SARS-CoV-2 WA1/2020、Alpha、Beta 和 Delta 變體后的平均體重變化，以及未感染對照倉鼠的體重變化。（C 和 D）倉鼠感染 SARS-CoV-2 Omicron 原液 1 和 2 后的平均體重變化。

其他組倉鼠（n = 4/組）通過鼻內(nèi)途徑感染 100 μL 2.5 × 106、2.5 × 105 或 2.5 × 104 PFU 的 Omicron原液1 或 2.5 × 105、2.5 × 104 或 2.5 × 103 PFU的Omicron 原液 2 。用 Omicron 原液 2 感染的倉鼠在第 4 天分別顯示平均體重減少 0%、0% 和 1%。這些數(shù)據(jù)表明，即使在高劑量感染時，兩種 SARS-CoV-2 Omicron 原液也不會導(dǎo)致倉鼠的臨床體重減輕。

Omicron感染后肺部病毒減少：用5×104 PFU WA1/2020（n=13）、Beta（n=11）和Omicron原液 1（n=12）感染其他組倉鼠后的第4天評估了組織病毒載量。選擇Omicron 原液1進行本實驗，因為它的滴度更高。通過RT-PCR評估肺和鼻甲中的E亞基因組RNA（sgRNA）和N基因組RNA（gRNA）水平。在肺組織中，感染 WA1/2020、Beta 和 Omicron 的倉鼠的中位數(shù)分別為 9.07、9.55 和 8.33 log sgRNA 拷貝/g 組織。與 WA1/2020 感染的倉鼠相比，感染 Omicron 的倉鼠的肺 sgRNA 中位數(shù)水平低 0.74 log，并且 sgRNA 水平與平均組織培養(yǎng)感染劑量 (TCID50) 滴度相關(guān)。在鼻甲中，感染W(wǎng)A1/2020、Beta和Omicron的倉鼠的中位數(shù)分別為6.35、7.34和8.25 log sgRNA拷貝/g組織。與 WA1/2020 感染的倉鼠相比，感染 Omicron 的倉鼠的鼻甲 sgRNA 的中位數(shù)水平高出 1.90 log。同樣，與WA1/2020感染的倉鼠相比，Omicron感染的倉鼠的肺gRNA中值水平低0.84 log，但Omicron感染的倉鼠的鼻甲sgRNA中值水平高1.49 log。正如預(yù)期的那樣，WA1/2020 和 Beta 感染動物的體重減輕了，但第 4 天 Omicron 感染的動物體重沒有減輕。這些數(shù)據(jù)表明，與 WA1/2020 感染相比，倉鼠中的 Omicron 感染導(dǎo)致下呼吸道病毒水平較低。

圖 2. SARS-CoV-2 感染后第 4 天倉鼠的組織病毒載量

(A) 倉鼠感染 SARS-CoV-2 WA1/2020、Beta 和 Omicron 變體后肺和鼻甲中的 E 亞基因組 RNA (sgRNA) 水平；(B) 倉鼠感染 SARS-CoV-2 WA1/2020、Beta 和 Omicron 變體后肺和鼻甲中的 N 基因組 RNA (gRNA) 水平；（C） （A）和（B）中倉鼠解剖時的體重減輕。

Omicron 感染后肺部病理減少：在感染后第4天，與WA1/2020感染的倉鼠相比，Omicron感染的倉鼠表現(xiàn)出細支氣管上皮變化、間質(zhì)炎癥和實變以及內(nèi)皮炎的減少，與劑量為5×104 PFU的WA1/2020感染的動物相比，劑量為2.5×105 PFU的Omicron感染的動物的肺部病理學(xué)評分較低。盡管整體病理學(xué)顯著降低，但與WA1/2020感染的倉鼠相比，Omicron感染的倉鼠肺中SARS核衣殼（SARS-N）陽性細胞的數(shù)量與WA1/2020感染的倉鼠相似，但顯示出每單位肺面積Iba-1陽性細胞（巨噬細胞）和髓過氧化物酶陽性細胞（中性粒細胞）減少的趨勢。WA1/2020和Omicron感染的動物都有SARS-N陽性的細支氣管上皮和肺細胞。Omicron感染的動物的鼻甲病變明顯，但與WA1/2020感染的倉鼠相比，其分布、嚴重程度或病毒陽性率沒有差異。

圖3、SARS-CoV-2感染后第4天倉鼠的組織病理學(xué)

將感染5×104 PFU SARS-CoV-2 WA1/2020（上圖）和2.5×105 PFU Omicron（中）的倉鼠肺組織與未感染倉鼠（下圖）進行H&E染色。

（A–C）在WA1/2020感染的動物中，存在與細支氣管相關(guān)的多灶性至局部廣泛的間質(zhì)炎癥和實變區(qū)域，而在Omicron感染的動物中，這些區(qū)域減少。

（D–L）顯示W(wǎng)A1/2020和Omicron感染動物（J–L）中均存在管腔內(nèi)壞死上皮，中等大小小動脈內(nèi)皮的血管周圍水腫和邊緣炎癥細胞。

（M–O）細支氣管上皮的高倍圖像，顯示退化細支氣管上皮細胞異型性、肥大和基底核極性喪失，與Omicron感染的倉鼠相比，WA1/2020感染的倉鼠更明顯。

（P）（1）氣道（支氣管、細支氣管），（2）間質(zhì)，（3）肺泡，（4）血管，（5）水腫和（6）再生的累積病理評分。每個特征的得分為0-3分，每只動物的最高得分為18分。

（Q–S）免疫組織化學(xué)定量圖像分析

圖 4. SARS-CoV-2 Omicron 變異體在肺中的分布

（A–H）感染SARS-CoV2 WA1/2020（A–D）和Omicron（E–H）的倉鼠中核衣殼蛋白（棕色）的免疫組織化學(xué)和病毒RNA（紅色）的RNAscope原位雜交。

我們的數(shù)據(jù)表明，SARS-CoV-2 Omicron變種感染了敘利亞金黃倉鼠，但沒有導(dǎo)致可檢測到的體重減輕，即使劑量比導(dǎo)致體重顯著減輕的WA1/2020、α、β和δ劑量高50倍。與兩個Omicron原液感染的一致性表明了這些結(jié)論的普遍性。與 WA1/2020 相比，Omicron 感染導(dǎo)致上呼吸道和下呼吸道病毒大量復(fù)制，鼻甲中的病毒載量更高，肺部的病毒載量更低。此外，與 WA1/2020 相比，Omicron 導(dǎo)致肺組織病理學(xué)減少，這表明 Omicron 感染導(dǎo)致倉鼠下呼吸道疾病減少。 未來的研究可以將 Omicron 的組織病毒載量與 Delta 和其他變體進行比較。我們在倉鼠中的發(fā)現(xiàn)與新出現(xiàn)的報告一致，這些報告表明 Omicron 具有高度傳播性，但與之前的 SARS-CoV-2 變體相比，在人類中誘發(fā)的臨床肺炎不太嚴重。 未來的研究可以進一步確定 SARS-CoV-2 Omicron 變體感染的發(fā)病機制以及與其致病性降低相關(guān)的機制。

原文出自：Reduced pathogenicity of the SARS-CoV-2 omicron variant in hamsters - ScienceDirect（李曉菲 譯）